抗癌新藥遭遇一盆冷水 科學(xué)家質(zhì)疑該領(lǐng)域發(fā)展步伐過快（轉(zhuǎn)）

　　一種新藥能觸發(fā)T細(xì)胞作用于癌癥細(xì)胞。

上個(gè)月，一項(xiàng)頗有前景的癌癥免疫治療藥物大型臨床試驗(yàn)出人意料地失敗了。這一結(jié)果迅速在制藥行業(yè)引起了劇烈反應(yīng)。有3家公司已經(jīng)宣布取消、暫?；蚩s減了針對(duì)epacadostat或兩種類似藥物的其他III期臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)已經(jīng)登記了5000多名患有各種晚期癌癥的患者。

不過，這些公司表示不會(huì)放棄具有潛力的藥物。此類藥物旨在通過阻斷一種名為吲哚胺（2,3）-雙加氧酶（IDO）的酶，觸發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊癌癥細(xì)胞。理論上講，抑制IDO的作用可以激活T細(xì)胞，恢復(fù)其抗癌作用。IDO抑制劑正是基于這一理論開發(fā)的癌癥藥物。但研究表明，這種新藥與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)合后，會(huì)出現(xiàn)與理論相悖的結(jié)論。

德國(guó)海德堡大學(xué)神經(jīng)免疫學(xué)家Michael Platten說，IDO策略被轉(zhuǎn)移到隨機(jī)臨床試驗(yàn)的速度太快了，現(xiàn)在人們意識(shí)到這種酶仍然是一個(gè)黑盒子。

1年前，IDO抑制劑的前景看起來還一片光明。在2017年6月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)召開的一次會(huì)議上，有醫(yī)生報(bào)道稱，在一項(xiàng)包含40名黑色素瘤患者的實(shí)驗(yàn)中，epacadostat與檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo（PD-1抗體）聯(lián)合施用，縮小了25名患者的腫瘤，響應(yīng)率幾乎是單獨(dú)使用Opdivo的兩倍。此外，另一項(xiàng)針對(duì)63名黑色素瘤患者的epacadostat試驗(yàn)也取得了令人印象深刻的結(jié)果。更值得一提的是，該藥似乎在其他類型的腫瘤中也能發(fā)揮很好的作用。

盡管小型的II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不總能預(yù)測(cè)一種癌癥藥物在隨機(jī) III 期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)，但未參與任何試驗(yàn)的耶魯大學(xué)免疫腫瘤學(xué)家Mario Sznol說：“epacadostat的前期數(shù)據(jù)是非常令人信服的?！彼Ｍ颊吣軓倪@些療法中受益。

然而，令人遺憾的是，Incyte公司的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)顯示，在大約350位患者中，epacadostat聯(lián)合一種檢查點(diǎn)抑制劑并沒有表現(xiàn)出比單獨(dú)使用抑制劑更優(yōu)的臨床益處。Incyte公司首席醫(yī)療官Steven Stein在一次電話會(huì)議上說： “結(jié)果十分清晰，但令人失望。epacadostat未能如我們所愿?！?/span>

對(duì)此，該公司和其他研究人員都感到困惑。IDO是一個(gè)糟糕的目標(biāo)嗎？Incyte公司的特殊化學(xué)成分有缺陷嗎？或者是用在了錯(cuò)誤的腫瘤類型或患者治療上？“你可以列出所有理由?！盨znol說。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，IDO并非是個(gè)“壞靶點(diǎn)”。但一些IDO抑制劑會(huì)結(jié)合AHR（免疫細(xì)胞中的一種蛋白，IDO主要通過間接激活該蛋白發(fā)揮免疫抑制作用），從而抑制免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗癌作用。

“現(xiàn)在的結(jié)果讓我們認(rèn)識(shí)到，這類藥物并不像我們認(rèn)為的那么簡(jiǎn)單。事實(shí)上，目前來說，很多關(guān)于IDO的問題還沒有弄清楚，包括IDO究竟是如何抑制免疫系統(tǒng)的，以及哪些免疫細(xì)胞參與其中?！盤latten說。

因此，藥物可能是問題所在。一些IDO抑制劑結(jié)合了AHR，因此可以抑制免疫系統(tǒng)，這與藥物的意圖正好相反。NewLink Genetics公司報(bào)告說，藥物確實(shí)激活了AHR，但在某種程度上，該公司仍然相信促進(jìn)免疫反應(yīng)能治療腫瘤。很多公司都表示，他們的藥物不會(huì)影響AHR。

不過，該領(lǐng)域的科學(xué)家仍然認(rèn)為，在與檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)合使用時(shí)，靶向IDO是有意義的。禮來公司高級(jí)副總裁Levi Garraway表示，未來，他們將利用特異性的生物標(biāo)志物篩選最可能對(duì)IDO抑制劑做出反應(yīng)的患者。

芝加哥大學(xué)免疫腫瘤學(xué)家Tom Gajewski在最近的一次癌癥會(huì)議上也指出，在IDO試驗(yàn)中，生物標(biāo)志物分析一直比較滯后。Epacadostat的失敗敲響了警鐘，告訴人們必須檢查一種新聯(lián)合療法的各個(gè)方面。但企業(yè)可能仍會(huì)受到誘惑，繼續(xù)在有限的數(shù)據(jù)下推進(jìn)研究。“可能有這樣一種感覺，我最好現(xiàn)在就行動(dòng)?！盙arraway說。

Sznol也認(rèn)為，公司可能過于激進(jìn)地將IDO抑制劑轉(zhuǎn)移到第三階段試驗(yàn)中。但他警告不要過度解讀epacadostat失敗試驗(yàn)?！爱?dāng)然，這個(gè)領(lǐng)域需要一盆冷水，但它不應(yīng)該減少太多熱情。一次失敗試驗(yàn)并不能消除所有積極結(jié)果?！彼f。